ДВЕ СТРАТЕГИИ РЕАБИЛИТАЦИИ ФУНКЦИИ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ МЕТОДАМИ ОРГАНОТЕРАПИИ

А.А. Лубяко

Научный клинический центр нейроэндокринной трансплантологии (Москва)

В настоящее время существует несколько определений органотерапии [1], как метода лечения «подобного подобным» [2] это:

1. лечение препаратами, полученными из органов и тканей животных (органопрепаратами) [3]

2. способ применения в лечебных целях лекарственных веществ животного происхождения [4];

3. применение с лечебной целью препаратов из органов, тканей и жидкостей животных и человека (например: гормональных, ферментных препаратов, гепарина, крови и её компонентов) [5];

4. метод лечения вытяжками из тканей органов, а также посредством внутреннего употребления органов в сыром или высушенном виде [6];

5. способ применения в лечебных целях органов, тканей, их фрагментов, клеток или препаратов животного происхождения (органопрепаратов) [7],[8].

Нам представляется, что последнее определение наиболее созвучно современным представлениям об органотерапии, её принципах и механизмах действия.

    Основоположниками органотерапии, вероятно, следует считать родоначальников эндокринологии: немецкого профессора физиологии Адольфа Бертольда (Adolf Bertoldt 1849) и знаменитого французского невропатолога и физиолога профессора Чарльза Броуна Секара (Ch. Brown-Sequard 1889) [9].

    Первый в 1849 году экспериментальным путём доказал, что у кастрированного петуха при пересадке ему в брюшную полость аллогенных [10] семенников восстанавливается голос, половой инстинкт, драчливость и т.д., т.е. исчезают все признаки кастрации.

    Второй в 1899 году на заседании Парижского биологического общества доложил феноменальные результаты собственных опытов по «омолаживающему действию на старческий организм вытяжки из семенников животных» [11], [12], [13] (эксперимент выполнен автором на самом себе [14]). И хотя эффект был кратковременным (2-3 месяца), эндокринологи всего мира считают эти дату рождением своей науки [15], а наиболее авторитетные представители молекулярной биологии – ярким подтверждением потенциальных возможностей методов избирательной органотерапии [16].

    Объективности ради следует отметить, что попытки применения вытяжек из тканей семенников в виде подкожных инъекций осуществлялись многими авторами в разное время, начиная с античных времён до сегодняшнего дня, и при самых разных заболеваниях: при общем истощении, старческой слабости, чахотке, малокровии, малярии, спинной сухотке, язвенной болезни, гнойных и септических состояниях, лёгочной, почечной и печёночной недостаточности, панкреатитах, сахарном и несахарном диабете и т. д. Однако, опыты не всегда находили своё подтверждение и были повторяемы. В одних случаях авторы уверенно констатировали положительный результат и выздоровление, в других – его полное отсутствие [17].

    Между тем об органотерапии, как самостоятельном способе лечения, заговорили ещё в 1594 году [18], т.е. задолго до А. Бертольда, Н.Е. Введенского, Ч. Броун-Секара, И.М. Мечникова, Л.В. Соболева, К. Бернара, В. Кеннона, А. Карреля, И. Мюллера, Ф. Старлинга. Говорят же по сей день [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]. Значит, метод не только интересен, но и эффективен, хотя, по всей видимости, не до конца изучен и потому - не всегда понятен многим исследователям и врачам, его применяющим.

    Это объяснимо, ибо сложная композиция вытяжек, эмульсий, экстрактов, суспензий, лиофилизатов и т.д., кои являются действующим началом биоматериала, вводимого пациенту, заставляет исследователей идти по пути дифференцированного анализа его составляющих [28], [29], [30], [31], [32]. Это, по сути, само по себе лишает возможности получить объективный результат, поскольку искомая эффективность определена многокомпонентной композицией составляющих его веществ [33], [34], [35], [36], [37], а не отдельных ингредиентов.

    Долгие годы фармакологи, используя в своей практике органопрепараты, пытались расшифровать механизм их эффективного действия, начиная с 1903 года [38], по сегодняшний день [39], [40], [41]. Однако их попытки всегда оказывались безрезультатными. В частности, последние работы профессора Н.А. Онищенко и её коллег из НИИ трансплантологии и искусственных органов [42] лишний раз подтвердили заключение профессора Jean Dausset [43], профессора K.D.R. Nickel [44], [45] и профессора Günter Blobel [46], [47] (рисунок 10) об особенностях композиционных отношений и свойств в сложных смесях (композициях) углеводородов и ионов.

    В этой связи, наиболее близкой для анализа и понимания механизмов действия способов органотерапии является современная трансплантология. Именно в её недрах и благодаря её энергичным достижениям органотерапия получила своё новое звучание [48], [49], [50], [51], [52], [53].

    В связи с этим, цель настоящего сообщения: познакомить коллег с известными сегодня принципами и достижениями органотерапии, отнесёнными из прошлого к высоким медицинским технологиям современности [54].

Материал и история исследований

Экспериментальная часть планомерной работы в этом направлении была начата в 1974 году в Лаборатории экспериментальной хирургии (руководитель – профессор Г.С. Липовецкий) Института трансплантации органов и тканей АМН СССР, Москва (директор – член-корр. РАМН, профессор Г.М. Соловьёв), а с 1977 года по 1988 год продолжена в Лаборатории консервации органов (руководитель – профессор Н.А. Онищенко) НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздрава России, Москва (директор – академик РАН и РАМН, профессор В.И. Шумаков).

    С 1998 года по 2001 год часть экспериментальных работ была перенесена на базу Лаборатории патологической физиологии и экспериментальной медицины (руководитель – доктор биол. наук А.А. Лубяко) Научно-исследовательской физической лаборатории компании CARBOTEC AG (директор – профессор, доктор K.D.R. Nickel, Франкфурт-на-Майне, ФРГ).

    Основная же часть клинических исследований была выполнена в 1988-1991 году в Лаборатории прикладной кардиохирургии (руководитель – доктор биол. наук А.А. Лубяко) и Лаборатории экстракорпоральных методов лечения (руководитель – профессор И.С. Курапеев) Отдела кардиохирургии (руководитель – профессор В.К. Новиков) НИИ кардиологии Минздрава России, Санкт-Петербург (директор – академик РАММ, профессор В.А. Алмазов), а с 2002 года по настоящее время продолжается в Лаборатории патологической физиологии и экспериментальной медицины (руководитель – доктор биол. наук А.А. Лубяко) НКЦ нейроэндокринной трансплантологии, Москва (директор – член-корр. РАМН, профессор И.Д. Кирпатовский) и Лаборатории моделирования патологических состояний (руководитель – профессор В.И. Кирпатовский) НИИ урологии Минздрава России, Москва (директор – академик РАМН, профессор Н.А. Лопаткин) на базе Клиники (руководитель – заслуженный врач России Л.А. Филонова) НИИ медицины труда РАМН (директор – академик РАМН, профессор Н.Ф. Измеров) и Клиники Медико-санитарной части № 33 Минсвязи России, Москва (руководитель – заслуженный врач России, канд. мед наук А.Ф. Пожитков).

    Настоящий обзор обобщает опыт более 2500 экспериментов, выполненных на беспородных собаках, беспородных крысах и белых мышах, включая материалы клинических исследований, полученные в результате анализа результатов лечения более 3500 пациентов кардиохирургического профиля и более 300 терапевтических больных.

Классификация методов органотерапии [55], [56]

Методы органотерапии замечательны уже тем, что могут быть направлены не только на замещение функции повреждённого органа или ткани (заместительная терапия), но и на подавление их избыточной (ингибиторная терапия) или активизацию недостаточной функции (стимулирующая терапия) (рисунок 1).

Рисунок 1.

Классификация методов органотерапии

Одним из наиболее известных хирургических способов заместительной органотерапии является трансплантация органов, тканей, клеток, внутриклеточных образований и их компартментов (рисунок 2).

Рисунок 2.

Пересадка органов, тканей, клеток и клеточных образований как способ заместительной органотерапии

При этом, в круг интересов трансплантологии, как самостоятельного направления медико-биологических и естественных наук, входит пересадка органов, тканей и клеток. Трансплантация же внутриклеточных образований и их компартментов – это особый и вполне самостоятельный раздел естествознания, разработкой которого занимается генная биоинженерия и молекулярная биология.

К методам органотерапии относятся:

1.      энтеральные способы, издревле применяемые лекарями и диетологами, подразумевающие «сыроедение» [57];

2.      инъекционные способы, подразумевающие парентеральное введение биологически активных веществ (внутрикожное, подкожное, внутримышечное, внутривенное) неонатального, натального или постнатального донорского материала (клеток, тканей, органов и/или их фрагментов отдельно или в комбинации), полученных из перфузата, гомогената или культуры тканей животного или человека;

3.      инфузионные способы, исполняемые парентеральным (внутривенным) введением перфузата, полученного во время изолированной экстракорпоральной перфузии донорского материала (клеток, тканей, органов и/или их фрагментов отдельно или в комбинации, включая аутогемотрансфузии);

4.      перфузионные способы, связанные с кратковременным подключением донорского материала к сосудам реципиента;

5.      аппликационные способы, включающие в себя размещение донорского материала на раневой или иной повреждённой поверхности тела реципиента и

6.      имплантационные способы (трансплантация), т.е. собственно пересадка (имплантация) донорского материала реципиенту в ортотопическую или гетеротопическую позицию.

Значительно менее известным направлением биологии и медицины, в круг интересов которого входят способы органотерапии, является нейроэндокринная трансплантология [58]. Это достаточно новое, но самостоятельное направление [59], изучающее возможности консервативного лечения органной и полиорганной недостаточности, других нарушений в системе нейроэндокринной регуляции обменных процессов в организме, в том числе - методами клеточной, тканевой и органной терапии.

Цели и задачи органотерапии

Также, как при трансплантации, общие задачи органотерапии диктуются проблемами, в связанными с «проблемой донора» и с «проблемой реципиента», имеющими в равной мере значимые правовые, научные и практические аспекты (рисунок 3), многие из которых получили в последнее время публичный резонанс.

Рисунок 3.

Общие задачи органотерапии

Между тем, говоря о консервативных способах органотерапии, эти проблемы решаются много проще и связаны, прежде всего, с избираемой стратегией лечения, если лечащий врач отказался от назначения пациенту радикальных хирургических действий или считает их преждевременными.

    Задача нейроэндокринной трансплантологии – максимально сократить показания к назначению радикальных и высоко рисковых хирургических действий путём внедрения в практику консервативных способов органотерапии, способных привлечь внутренние резервы больного организма к процессу лечения, создав тем самым условия для реабилитации органов и тканей.

    Дело в том, что консервативные методы органотерапии априори подразумевают использование ксеногенного [60] донорского материала, поскольку принцип их лечебного действия изначально заложен в активизации защитно-физиологических реакций организма [61], включая наиболее яркие формы реакции отторжения [62], [63].

    В этой связи, консервативные методы органотерапии (инъекционные, инфузионные и перфузионные) оставляют бóльшую степень свободы для выбора стратегии лечения, нежели хирургические. Ведь, по сути, все методы лечения, в том числе и органотерапия, сталкиваются с сугубо практической задачей: выбором наиболее простой и наиболее эффективной технологии лечения (рисунок 4).

Рисунок 4.

Алгоритм выбора медицинской технологии

Уже на этапе принятия решения об избрании наиболее перспективной медицинской технологии, практический врач сталкивается с необходимостью решить конкретные частные задачи:

1. какой материал использовать (выбор мишени);

2. каким образом его сохранять (выбор способа консервации);

3. как готовить донора (тактика предварительной фармакологической подготовки донора);

4. как производить забор (техника и технология забора донорского материала):

·  первичная обработка биоматериала,

·  транспортировка,

·  вторичная обработка биоматериала,

·  хранение (выбор способа хранения в банке клеток, тканей и органов);

5. какой способ исполнения процедуры органотерапии избрать (инъекции, инфузии, экстракорпоральную перфузию, имплантацию биоматериала или трансплантацию).

Вышеперечисленные частные задачи, требуют строгой последовательности их решения для определения общей цели, которая становится очевидной, если технология органотерапии избрана (рисунок 5).

Рисунок 5.

Алгоритм решения частных задач органотерапии.

Первая из них – это выбор донорского материала [64]. Задача чрезвычайной важности, ибо от правильности её решения зависит и тактика лечения [65], [66] и, главное, его результат. Т.е. выбор донорского материала прямо зависит:

1.      от избранной мишени (насколько верно установлен окончательный диагноз, определены этиологические начала, первично и вторично пострадавшие звенья в патогенезе болезни);

2.      от реактивности организма реципиента (насколько активна, ингибирована или блокирована его иммунная система);

3.      от реактивности донорского материала (насколько велика «генетическая дистанция» между донором и реципиентом);

4.      насколько сохранна морфологическая структура органа-мишени.

Вторая задача - это выбор способа консервации, поскольку решение всех частных задач органотерапии связано с необходимостью предупреждения или минимизации повреждающего действия ишемии [67] и максимальной эффективностью сохранения жизнеспособности и функциональной полноценности донорского материала [68] на предельно большой срок [69], что даёт веские гарантии его качества и, соответственно, эффективности планируемой технологии (рисунок 6).

Рисунок 6.

Выбор способа консервации донорского материала.

Избрав метод и методику консервации становится понятным - какая тактика предварительной фармакологической подготовки донора должна и может быть предпринята [70], [71]: защита ли это от действия умеренной [72] (+14 +18°С) или глубокой [73] (+2 +4°С) гипотермии, применение ли это криопротекторов при глубоком замораживании [74] (-20 -50°С); защита ли это форменных элементов крови [75] и самого перфузируемого органа от искусственного кровообращения в условиях нормо- (+35 +37°С) или гипотермии [76] (+25 +32°С; +14 +18°С; +8 +12°С; +4 +6°С) и т.д.

    Достижения современной трансплантологии и усовершенствованные способы консервации органов и тканей последних лет позволяют сегодня в достаточной мере долго сохранять донорский материал вне организма для его безопасной транспортировки к месту исполнения процедуры или операции. Это даёт возможность хирургу и лечащему врачу более точно скоординировать свои действия и их последовательность, а технологию её исполнения делают более доступной. В последние годы реально исполнимой стала задача создания банка органов, тканей [77], [78], [79] и клеточного материала [80], [81], что в ещё большей мере облегчило решение практических задач.

    В этой связи, важнейшую роль в принятии решения играет определение реактивности донорского материала и реактивности организма реципиента.

Реактивность донорского материала.

Как известно, реактивность донорского материала обеспечена его биологической природой, а также сцепленностью факторов видовой, внутривидовой (индивидуальной), тканевой и функциональной специфичности и зависит от дистантности его гистосовместимости по отношению к реципиенту и количества антигена, контактирующего с регуляторными системами в его организме (рисунок 7).

Рисунок 7.

Зависимость реактивности донорского материала от его видовой принадлежности и количества антигена

Чем дальше отстоит генотип донора от генотипа реципиента, тем интенсивнее ожидаемая реакция «возбуждения» его иммунной системы. Чем больше антигена попадёт в общий кровоток, тем интенсивнее будет реакция «возбуждения», если его концентрация не достигает «критических» значений. После этого иммунная реактивность постепенно угнетается вплоть до полной блокады (синдром Felton [82]).

    Сегодня неоспоримо признано, что любой орган и любая ткань являются инкретирующими, а состав их инкрета – иммуногенным. Ещё в 1959 году известный французский иммуногематолог, Лауреат Нобелевской премии, профессор Jean Dausset (рисунок 8) назвал этот инкрет «нормальными органными выделениями», создающими «естественный фон… предсуществующих… антител.. и аутоантител к любому собственному органу и любой собственной ткани…».

Рисунок 8.

Лауреат Нобелевской премии, профессор Jean Dausset was born, on 19th October 1916, Research Institute in Blood Diseases, Assistant Director there until 1968. One of the departments under his direction was the Research Unit on Immunogenetics of Human Transplantation, National Institute of Health and Medical Research unit of which he has been director since 1968, Chair of Experimental Medicine from 1958 to 1978, but his research laboratory remained at Hôspital Saint-Louis. He has created the Centre detrude due Polymorphism Human, CEPH, Paris

Сегодня эти слова нашли своё абсолютное подтверждение, а расшифровка механизмов такого «опознания» была удостоена Нобелевской премии, полученной профессором Günter Blobel в 1999 году (рисунок 9).

Рисунок 9.

Лауреат Нобелевской премии

профессор Günter Blobel,

was born on 21th May 1936,

Professor of the Rockefeller University, Paris

Помимо Нобелевской премии, профессор G. Blobel был удостоен множества других научных наград, среди которых премия Гарднеровского фонда (1982), медаль Варбурга Германского биохимического общества (1983), премия А. Ласкера Ассоциации здравоохранения (1993). Так высоко мировая общественность оценила вклад науки в понимание процессов дифференцированного подхода к акцепту и сортировке  информации о биологической и функциональной ориентации органов и тканей на её пути к защитно-физиологическим реакциям организма, где носителем этой информации являются лиганды регуляторных белков, аминокислот, пептидов и ряда других углеводородов [83], входящих в состав их инкрета  (рисунок 10).

Рисунок 10.

Пептидные компоненты инкрета донорского материала на примере препарата «Спленопид», выделенных методом гель-фильтрации в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ; рисунок приведен по материалам статьи профессора Н.А. Онищенко и профессора А.Б. Цыпина [40]

Активность же такой информации (её агрессивность и дееспособность) обеспечены композицией вышеназванных веществ, включая ионный состав (ионно-углеводородный композит), а не отдельными ингредиентами. Наверное, правильнее было бы сказать, что дееспособность инкрета обеспечена композиционными отношениями его составляющих ингредиентов, принимающих равновеликое и взаимодополняющее участие в двух главных составляющих реактивности донорского материала: иммунной и управляющей.

Функциональные составляющие реактивности и управляющей активности донорского материала.

Основными элементами общей реактивности донорского материала является его видовая, внутривидовая, тканевая и функциональная специфичность, которые можно было бы условно разделить на две группы: специфической и неспецифической составляющих  (рисунок 11).

Рисунок 11.

Общая реактивность донорского материала и его составляющих.

Специфическая составляющая реактивности донорского материала (его инкрета) детерминирована его биологической принадлежностью. Именно она способна вызвать и вызывает иммунный ответ защитно-физиологических реакций в организме реципиента, если вступает с ним в контакт. Её можно классифицировать, как «катализатор» филогенетической составляющей [84], [85] защитно-физиологических реакций, отвечающий всем канонам трансплантационной иммунологии и гистосовместимости [86], [87] (рисунок 12).

Рисунок 12.

Филогенетическая и онтогенетическая составляющие реактивности донорского материала.

Неспецифическая составляющая реактивности донорского материала (его инкрета) обусловлена его морфо-функциональной принадлежностью, сформировавшейся в период онтогенеза. Именно она позволяет инкрету не только вызвать реакцию «возмущения» регуляторных систем в организме реципиента, но и строго избирательно ориентировать их на аутентичную [88] «мишень» [89]. В несколько упрощённом виде схема такой ориентации и её результирующего эффекта представлены на рисунке 13.

Рисунок 13.

Общая ревитализация организма по Günter Blobel.

Таким образом, реактивность и функциональная активность донорского материала в организме реципиента осуществляется за счёт объединённых механизмов специфической (филогенетической) и неспецифической (онтогенетической) составляющих его защитно-физиологических реакций, где первая из них – это «выбор мишени».

Выбор мишени

С позиций нормальной и патологической физиологии, инкрет донорского материала, как реактивный фактор действия (стрессорный агент), возбуждает неспецифическую компоненту защитно-физиологических реакций в организме реципиента (реакции адаптации), обеспечивая их мощность (силу выстрела). Онтогенетические же особенности инкрета обеспечивают точность выбора мишени для этого «выстрела».

    Детальное изучение именно этой комбинации (композиции действия) позволила профессору H. Selye развить теорию стресса в самостоятельное направление биологии и медицины – нейроиммунологию (рисунок 14, 15).

Рисунок 14.

Professor Dr. Hans Hugo Bruno Selye (1907-1982)

Рисунок 15.

By 1945 he had become the first Director

of the Institute of Experimental Medicine and Surgery

at the University of Montreal, Canada

По сути же, профессор H. Selye убедительно доказал, что любой фактор действия внешней или внутренней среды вызывает ответную реакцию всего организма, - реакцию единого и неделимого «носителя и хранителя» гомеостаза и выражается в специфической и неспецифической её составляющих (рисунок 16).

Рисунок 16.

Выбор мишени по Hans Hugo Bruno Selye

Таким образом, реактивность донорского материала обеспечена его природой (филогенезом) и функциональной специализацией в период онтогенеза и, в этой связи, наделяет свой инкрет (нормальные органные выделения) всеми информационными свойствами, способными вызвать тотальную реакцию «возмущения» защитно-физиологических реакций в организме реципиента, адресованных к аутентичному органу или ткани.

    Вместе с тем, если иммунологическая (фенотипическая) составляющая реактивности донорского материала прямо зависит от тканевой совместимости донора и реципиента и количества антигена (инкрета), то его функциональная активность (онтогенетическая) обеспечена особенностями структуры и исполняемой им (донорским материалом) функции. Т.е. равно зависит от реактивности организма реципиента и сохранности (хотя бы минимальной) морфологической структуры органа-мишени.

Реактивность организма реципиента

По определению: реактивность организма реципиента - это способность организма адекватно ответить своими защитно-физиологическими реакциями на фактор действия, изменение условий внешней среды, чрезвычайный раздражитель или патогенный агент [90], [91], [92].

    Современное развитие трансплантологии и трансплантационной иммунологии [93] позволяет достаточно легко справиться с решением этой части диагностической задачи: оценить состояние иммунологической компоненты защитно-физиологических реакций в её гуморальной и клеточной составляющих (рисунок 17).

Рисунок 17. Иммунограмма

тёмным цветом выделены компоненты иммунограммы, используемые в НКЦ нейроэндокринной трансплантологии, в качестве обязательных

Это соотношение достаточно полно отвечает на вопрос о потенциальных возможностях и направлениях планируемой иммунокоррекции [94], [95]. Выбор же способа такой коррекции находится в прямой зависимости от этиологии, характера и стадии основного заболевания, а равно - таланта врача, принимающего на себя ответственность выбора лечения и его технологии.

    В этой связи, ключевую роль в выборе способа органотерапии играет прогноз заболевания. По сути именно он является основным критерием для принятия окончательного решения.

    В контексте же настоящего изложения, вышеозначенный прогноз должен учитывать оценку потенциальных возможностей всего комплекса защитно-физиологических реакций организма реципиента (в том числе иммунологической системы) и, коль скоро существуют чёткие критерии в оценке сохранности больного для планируемой трансплантации [96], [97], [98], попытаться найти пути использовать существующий потенциал этих реакций для консервативного лечения.

    Более того, чтобы избавить практического врача от естественных в этот период сомнений, следует особо подчеркнуть, что и наш собственных опыт и опыт наших коллег, в том числе и зарубежных, занимающихся вопросами органотерапии (в том числе с использованием ксеногенного донорского материала), ни разу не встретил проблем, так или иначе, прямо или косвенно связанных с ухудшением качества жизни больного или его состояния во время и после исполнения процедур. Только однажды, со ссылкой на единичность случаев, профессор А.Б. Цыпин, упомянул о «незначительном повышении температуры больного и лёгкий быстро проходящий озноб», возникший у пациента во время экстракорпоральной спленоперфузии свиной селезёнки (целого органа) [99].

    Вместе с тем, с позиций нормальной и патологической физиологии применимым ко всем методам органотерапии, включая и консервативные, и хирургические способы, донорский материал является очень агрессивным фактором действия для организма реципиента. Именно его появление вызывает весь каскад защитно-физиологических реакций организма: от «возбуждения» регуляторных систем, всего каскада реакций «хозяин против трансплантата» [100], [101] и отторжения до реакций «трансплантат против хозяина» [102], [103] и иммунопаралича Felton. Это, в свою очередь, почти абсолютное доказательство того, что такой потенциал в организме есть и что мы просто не умеем им воспользоваться правильно и в достаточной мере. Более того, трансплантологи вынуждены ингибировать существующие возможности организма иммунодепрессивной [104], [105] или иммуносупрессивной  [106], [107], [108] терапией.

Генез защитно-физиологических реакций при заместительной и консервативной органотерапии.

Вступив в контакт с организмом реципиента, донорский материал «информирует о своём вступлении» посредством инкрета, оказывая влияние непосредственно на месте действия, «автоматически» через центральную нервную систему и рефлекторно [109], [110] (рисунок 18).

Рисунок 18.

Влияние факторов внешней и внутренней среды на ответные защитно-физиологические реакции

Информация, полученная таким путём, акцептуется на уровне клеточных мембран [111], [112], [113], [114], [115], [116]  рецепторные зоны которых имеют стехиометрическое сродство к полипептидам инкрета, лигандам аминокислот и регуляторных белков [117] или изменяющим баланс «нормы реакции» [118] в обмене с клеткой веществом, энергией и информацией, в особенности, если это ионы или низкомолекулярные углеводороды.

Рисунок 19.

Реакции акцепта внешней (для клетки) информации

Таким образом, клеточная мембрана - это первая морфофункциональная структура на пути приёма и преобразования любой специфической информации о чужеродном инкретирующем материале в набор типических биохимических реакций, процессов и превращений, где участники этого процесса – мессенджеры [119], [120], – первые исполнители акцепта этой информации и её преобразования в типическую реакцию «возбуждения».

Реакция «возбуждения»

Реакция «возбуждения» - процесс энергозависимый (эндергонический, эндотермический). Он состоит из 2-ух этапов:

1.      взаимодействия агента (фактора действия) с клеточной мембраной,  сопровождающегося конформацией трансмембранных структур. Его энергоёмкость составляет 47-72 кДж/моль [121];

Рисунок 20.

Эндергонический (эндотермический) этап реакции «возбуждения» при взаимодействии фактора действия с клеточной мембраной

2.      собственно реакций «возбуждения», завершающейся дефицитом АТФ и кислорода (350-400 мДж/г) [122].

Рисунок 21.

Экзергонический (экзотермический) этап реакции «возбуждения» при взаимодействии фактора действия с клеточной мембраной

Именно эти процессы высвобождают энергию (270-350 мДж/г), достаточную для активизации метаболического обеспечения [123] физиологического ответа органа-мишени на клеточном уровне, адекватного произведённому действию.

    При этом, основным фактором, инициирующим весь ход последующих событий в ответ на фактор действия, является дефицит энергии [124], т.е. дефицит АТФ – первый инициатор защитно-физиологических реакций, провоцирующих собственно «возбуждение» (рисунок 22).

Рисунок 22.

Неспецифическая компонента защитно-физиологических реакций организма

Именно дефицит энергии (дефицит АТФ), возникший в результате вынужденных энергозатрат, связанных с акцептом информации на уровне клеток органа-мишени и их возбуждения, является «пусковым механизмом» последующих реакций адаптации. Появившись, как результат реакции возбуждения, он единоподобен (типичен) для всех клеток, тканей и органов и не зависит от их функциональной ориентации.

    С точки зрения информатики дефицит энергии является фактором, преобразующим многообразие поступающей информации в набор стереотипных клеточных реакций, свойственных специализации каждой конкретной ткани.

    На самом же деле, дефицит энергии – понятие абстрактное, но достаточно точно характеризующее временное несоответствие (отставание) скорости синтеза АТФ от скорости её расходования при исполнении внешней или внутренней (метаболической) работы, связанной с поддержанием параметров гомеостаза организма при исполнении его участниками «норм исполняемых специализированных реакций» [125] и условий «нормы жизни» [126].

    С позиций же нормальной и патологической физиологии защитно-физиологических реакций и адаптивных процессов, дефицит энергии, как результат реакции возбуждения, инициирует метаболическое обеспечение физиологического ответа тканей, органов и их систем, адекватных произведённому действию (рисунок 23).

Рисунок 23.

Формирование физиологического ответа организма

Неадекватность ответа – очень тревожный сигнал. Он означает что клетка, ткань, орган или система, по сути, - обречены на гибель, а больной нуждается в радикальных медицинских действиях. Если же есть хоть небольшой намёк на «правильность» в формировании такого ответа, а исследования подтверждают наличие минимального количества морфологического субстрата в пострадавшем органе или ткани, есть высокая степень уверенности, что консервативные методы органотерапии смогут реабилитировать их функцию в полном объёме и на длительный срок.

    Более того, последовательность изменений метаболического обеспечения физиологического ответа может сохраняться в генетической памяти клеток, если произведённое действие повторяется или действует длительное время [127].

    Но в любом контексте, характер физиологического ответа клеток, тканей, органов, их систем, отражает их потенциальные (резервные) возможности. Следовательно, чтобы привлечь эти возможности к процессу выздоровления больного организма, необходимо верно установить пострадавшее звено, избрать его «мишенью», подействовать на него инкретом аутентичного органа, добиться реакции возбуждения максимальной интенсивности.

    Для методов консервативной органотерапии – это ксеногенный биоматериал. То же – для трансплантологии, с той лишь разницей, что реактивность донорского материала должна быть минимизирована, а реактивность иммунной системы реципиента подавлена. Но и в том, и в другом случаях, донорский материал может быть квалифицирован как фактор действия в общем генезе последующих событий (рисунок 24).

Рисунок 24.

Донорский материал как фактор действия в общем генезе трансплантационного синдрома

При трансплантации органов, а равно - при временном органозамещении [128] реакция возбуждения одинакова. Одинакова и стратегия защитно-физиологических реакций:  биохимическая, функциональная и биологическая адаптация [129], [130]. При этом, механизмы функциональной адаптации пытаются установить новый баланс инкреторных отношений собственных органов, тканей и их систем с трансплантатом, а реакции биологической адаптации борются с чужеродной тканью, пытаясь избавиться от неё.

    Именно это обстоятельство формирует две принципиально отличные стратегии в органотерапии, о которых мы говорили выше: для трансплантации органов и тканей – это подавление реакций биологической адаптации методами иммунодепрессии или иммуносупрессии, где доминирует принцип заместительной терапии в попытке компенсировать дефицит функции больного органа функцией трансплантата. При этом трансплантат становится основным органом-мишенью, отвлекающим весь потенциал защитно-физиологических реакций организма к его отторжению (рисунок 25).

Рисунок 25.

Подавление реакции возбуждения при трансплантации органов и тканей

Для консервативных методов органотерапии – это стимулирование реакций возбуждения при подключении трансплантата и использование всего потенциала больного организма к процессу компенсации дефицита или профицита [131] функции собственного органа, пострадавшего в результате болезни (рисунок 26).

Рисунок 26.

Стимулирование реакции возбуждения при консервативных способах органотерапии

При этом, донорский материал, став мишенью, исключает расходование потенциала защитно-физиологических реакций организма реципиента на его отторжение, поскольку методология консервативных способов органотерапии подразумевает кратковременное их использование: трансплантат удаляется уже через 40-45 минут. Возбуждение же регуляторных систем направляет весь свой «разбуженный и функционально ориентированный» потенциал на реабилитацию функции органа-мишени без жизненноёмких энергопотерь на исполнение реакций биологической адаптации, не преодолимых сегодня [132].

Механизмы функциональной реабилитации органа-мишени

Функциональная реабилитация органов и тканей, ставших мишенью при подключении аутентичного донорского материала, происходит за счёт того, что сам донорский материал (если он правильно избран), наделённый свойствами тканевой и функциональной специфичности, обладает своими собственными «органными выделениями» (т.е. инкретом). Именно благодаря инкрету, донорский материал обеспечивает не только выбор мишени в организме реципиента, но и активно вмешивается в устоявшийся баланс его (организма) внутренних инкреторных отношений [133], [134], принимая на себя функцию активного участия в общей системе нейрогуморальной регуляции.

    Наш опыт даёт все основания утверждать, что донорский материал, включённый в общий кровоток [135], активно исполняет эту роль, действуя в режиме диалога или обратной связи. Об этом легко судить оценив показатели потребления кислорода донорским материалом с клиренсом составляющих его инкрета [136].

    Организм система адаптивная, поэтому когда-то перенесённое заболевание, не долеченная болезнь, травма или иное обстоятельство, повлекшее за собой утрату, частичную утрату, блокаду или активизацию функции того или иного органа, ткани или их системы, уже заставили однажды организм «привыкнуть» к этому состоянию, «запустив» процессы по известному «порочному кругу» [137], [138]. Именно они заставили организм перераспределить функциональные нагрузки внутри своих регуляторных систем, чтобы хоть как-то попытаться компенсировать дефицит или профицит их функции (рисунок 27).

 Рисунок 27.

Общий генез «привыкания»

Дополнительное и целевое возбуждение регуляторных систем при использовании консервативных методов органотерапии позволяет вмешаться в процесс на этапе «неполного выздоровления» и, использовав механизмы безопасного снижения критического содержания макроэргических соединений в тканях органа-мишени [139], [140], [141], [142], [143], [144], восстановить путь к состоянию «полного выздоровления», разорвав «порочный круг» этих событий (рисунок 28).

Рисунок 28.

Общий генез полного выздоровления

Это и есть по своей сути механизм привлечения резервных возможностей регуляторных систем всего организма, резерв всей системы его нейроэндокринного управления, которым призван заниматься и занимается нейроэндокринная трансплантология, как самостоятельное направление биологии и медицины.

Заключение

Таким образом, генез полного выздоровления организма пациента, пролеченного одним из консервативных способов органотерапии, отличен от посттрансплантационного генеза тем, что:

1.      защитные силы организма, возбуждённые контактом с чужеродным донорским материалом, расходуются не на его отторжение, а на реабилитацию функции органа или ткани, пострадавших в результате болезни;

2.      механизм возбуждения регуляторных систем организма реципиента равно связан как с чужеродностью донорского материала, так и с нарушением баланса инкреторных отношений внутренних органов, сформировавшегося в период болезни и нарушаемого инкретом донорского материала, попавшего в кровь непосредственно, «автоматически» и/или рефлекторно;

3.      специфическая информация о составе и свойствах донорского материала акцептуется на уровне клеточных мембран иммунокомпетентных клеток и клеток-мишеней, преобразуясь в набор типических биохимических процессов и превращений за счёт дополнительного расходования внутренней энергии (АТФ);

4.      в результате усиленного расходования АТФ органом-мишенью, возникает дисбаланс скорости её расхода и скорости её синтеза;

5.      при этом развивается так называемый «дефицит энергии», стимулирующий ускорение метаболического обеспечения синтеза АТФ за счёт уменьшения уровня её «критического содержания» в 2-3 раза в начальной «стадии срочной адаптации», которая длится от нескольких минут до нескольких часов и зависит от исходного состояния повреждённого органа или ткани;

6.      в результате, недостаточность функции компенсируется, а усиленный синтез АТФ ориентирует своё метаболическое обеспечение либо на процесс гипертрофии тканей органа-мишени и нормализацию скорости синтетических процессов, либо - на сохранение высоких скоростей синтеза его макроэргических соединений» в механизмах долговременной адаптации;

7.      это состояние, если оно подкреплено повторным воздействием инкрета или иного возбуждающего фактора внешней или внутренней среды, может быть решающим для формирования «системного структурного следа» в генетической памяти иммунопоэза и клеток органа-мишени.

Подводя итог возможностям методов органотерапии, следует ещё раз выделить две их стратегии (рисунок 29):

1.      радикальное лечение: подавление защитно-физиологических реакций организма реципиента лекарственными средствами иммунодепрессивного или иммуносупрессивного типа действия при трансплантации органов и тканей;

2.      консервативная терапия: использование всего потенциала защитно-физиологических реакций организма кратковременным контактом донорского материала с системами гомеостатической регуляции организма реципиента с целью реабилитации функции органа-мишени.

Рисунок 29.

Две стратегии органотерапии

Главный же вывод состоит в том, что консервативные методы клеточной, тканевой и органной терапии не требуют иммунодепрессивных мероприятий, поскольку используют реакцию «возбуждения» в общей стратегии лечения пациента, что оставляет много бóльшую степень свободы для выбора стратегии лечения и восстановления нормы и качества жизни пациента.

Назад >>>